老年痴呆症分为原发性和继发性两种，原发性老年痴呆症可分为AD即阿尔茨海默病（Alzheimer’sdisease）、VD即血管性痴呆（vascularDemaJltia）及两者并存的混合型痴呆；继发性的可与脑血管等疾病有关，我们不过多讨论。一旦患了老年痴呆，老年人即丧失生活自理能力，行为失常，智力低下，记忆丧失，给个人、家庭和社会带来沉重的负担。
****老年性痴呆患者大约有3700万人（主要是AD患者），****上，每7秒就有1个老年痴呆病的患者出现。据估计，我国现有600万左右老年性痴呆，老年性痴呆患者数量已占****的1/6，65岁以上人群患病率达7.2%，而到80岁，此比率将上升到15%至20%。2009年一项针对405例老年性痴呆患者的调查显示，五成患者不知自己已患病。只有2%的人得到正确诊断和治疗，其他患者只是依靠营养药物和其他不对症药品治疗从而延误病情。该病患者平均生存期只有5.5年，老年性痴呆已成为仅次于心脏病、癌症、中风的导致老人死亡的第四大杀手。
在美国老年痴呆已成为继心脏病和癌症之后第三花费昂贵的疾病，美国政府每年投入老年痴呆的社会成本就高达1000亿美元，2010年****痴呆症相关花费达6040亿美元，占****GDP的1%。
目前市场上治疗阿尔茨海默病的药物主要有三种：即是化学药、动植物来源药和中成药，其中化学药胆碱酯酶抑制剂（AChEls）占统治地位。胆碱酯酶抑制剂仅可以改善认知症状，对疾病发展进程无作用。在报告中专家称抗β-淀粉样蛋白的单克隆抗体为治疗阿尔茨海默病带来了****的临床和商业希望，不过还需要继续应用改善症状的药物如胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐（卫材/辉瑞的安理申，Braceo的Memac），这将使胆碱酯酶抑制剂类的药物在今后10年里继续使用。 目前胆碱酯酶抑制剂的代表药物有如下几种：
1多奈哌齐（Donepezil）
多奈哌齐是在美国上市的第二只AD用药，也是该大类中首只获得广泛认可的药物。该药主要通过抑制脑部乙酰胆碱酯酶来改善患者病情。根据β淀粉样蛋白假说，β淀粉样蛋白在大脑皮质部位沉淀并形成老年斑是AD的重要原因，而乙酰胆碱受体与β淀粉样蛋白生成有密切关系。
多奈哌齐由日本卫材公司研制，于1997年获得FDA批准率先在美国上市，其后陆续进入****市场。目前产品由卫材和辉瑞联合销售，商品名为“Aricept”，目前已经成为AD治疗的金标准药物，也是******畅销的AD用药，2008年****销售总额高达35.54亿美元。多奈哌齐于2000年由卫材子公司苏州卫材引入中国，商品名为“安理申”，之后，重庆桑田公司的思博海、陕西方舟药业的阿瑞斯和扬子江药业的加奇等仿制品也陆续上市，但市场的绝大部分销售份额为原研药所占，2008年多奈哌齐样本医院销售总额为3432万元，其中安理申为3209万元，占93.5%。
2卡巴拉汀（Rivastigmine）
卡巴拉汀也称利凡斯的明，是瑞士诺华研制的AD用药，该药的作用机理和多奈哌齐类似，也属于竞争性乙酰胆碱酯酶抑制剂，药理学研究显示，卡巴拉汀的选择性更高，临床试验显示卡巴拉汀疗效显著，经过26周试验，服用卡巴拉汀组的患者ADAS-cog分数比服用安慰剂组的患者分数高5分。
2000年，卡巴拉汀在****同步上市，商品名为“Exelon”（艾斯能），2008年的****销售总额高达8.15亿美元。在国内则为北京诺华****销售，2008年卡巴拉汀样本医院销售总额为440万元，每日需口服２次和过于严重的消化道反应成为阻碍该产品临床应用的“绊脚石”。
3石杉碱甲
石杉碱甲是我国自主研发的抗AD药物，属于竞争性乙酰胆碱酯酶抑制剂。石杉碱甲属于生物碱类药物，来源于石杉科植物千层塔，对乙酰胆碱酯酶的选择性与新斯的明类似，强于卡巴拉汀和多奈哌齐。研究表明，石杉碱甲易透过血脑屏障，对真性胆碱酯酶具有选择性的抑制，抑制强度是假性胆碱酯酶的数千倍；抑制方式为竞争性和非竞争性的混合型抑制，与单纯竞争性抑制剂有显著不同；兼具有中枢及外周治疗作用；有效时间长、吸收良好、安全指数大；稳定性好，是提高脑活动效率，改善记忆损伤、老年性记忆衰退和早老性痴呆症的基础药物。
1994年，国内已研制成功了石杉碱甲，SFDA首先批准河南太龙药业豫中制药厂生产，到2009年5月，先声药业获得生产批文时，已有13家企业获准生产。其中7家生产原料药，12家生产制剂，主要剂型有片剂、胶囊和粉针注射剂。
石杉碱甲问世后，曾一度成为国内抗老年性痴呆症用药市场的主要品种，但随着海外新药的登陆，学术推广力度薄弱的因素影响，2008年22城市样本医院石杉碱甲销售额为1515万元，占样本医院抗痴呆用药市场的25.03%，主要为上海复旦复华的“双益平”和河南太龙药业豫中制药厂的石杉碱甲片所占有，如加大石杉碱甲口服制剂开发和多种释药技术的运用，仍有潜力占据一定的市场份额。
4加兰他敏
随着天然植物药品种的风靡****，推进了菲啶类生物碱、可逆性胆碱酯酶(ChE)抑制剂加兰他敏制剂新适应症的开发与应用。本品系从植物中分离提取的生物碱，其药物成分与欧洲山区植物水仙花鳞茎提取的生物碱相同，**初适用于逆转神经肌肉阻滞、小儿麻痹后遗症及重症肌无力的治疗，后由英国希尔（Shire）制药公司和奥地利的Waldheim制药公司开发为治疗阿尔茨海默病的药物，2000年7月被欧盟批准后在英国、爱尔兰****上市，2001年获美国FDA许可用于治疗阿尔茨海默病，商品名为“Reminyl”，英国希尔公司负责在英国、爱尔兰等北欧市场，美国强生旗下Janssen制药公司在美国和北欧以外市场销售。
加兰他敏为第二代双重可逆性胆碱酯酶抑制剂，比他克林耐受性好。对神经元乙酰胆碱酯酶是高度特异的，在神经元及红细胞中它抑制乙酰胆碱酯酶的能力要比在血浆中抑制丁酰胆碱酯酶的能力强50倍，在高度缺少胆碱的部位如突触后部位的活性****，有利于改善老年性痴呆的相关症状。2005年3月，美国FDA批准了氢溴酸加兰他敏新剂型口服液上市，加强了老年患者的用药依从性，也推动了市场销售额的增长。氢溴酸加兰他敏还可治疗通常由中风引起的血管性痴呆，改善认知能记忆力和语言能力。2007年，强生公司的氢溴酸加兰他敏销售额为5.31亿美元，2008年已达到5.41亿美元，2009年上半年受仿制药上市的影响，Reminyl销售形势逆转直下，比上年同期下降了30%。
国内氢溴酸加兰他敏注射液开发上市较早，近几年，口服制剂已开发上市。目前，SFDA已批准江苏吴中实业苏州第六制药、上海旭东海普药业、常州天普制药、浙江一新制药生产氢溴酸加兰他敏原料药。口服制剂由浙江金华康恩贝生物制药、常州天普制药、丽珠制药厂、苏州长征-欣凯制药、浙江一新制药、海南凯健制药、北京东方协和医药、西安杨森、天津天达药业9家生产，2008年在样本医院抗痴呆症用药市场中只占据了0.17%的市场份额。
5除了以上胆碱酯酶抑制剂以外，其他治疗AD病的药物还有谷氨酸受体阻断剂，此类药物可阻断过量的神经递质谷氨酸的传递造成的兴奋中毒，起到保护神经元的作用。其代表药物美金刚。
美金刚
临床使用发现，对于中重度AD现有的药物效果有限，而对于乙酰胆碱酯酶抑制剂来讲，再开发受体选择性更高，作用更强的此类药物很难避免更多的与乙酰胆碱相关的不良反应发生。根据AD谷氨酸假说，谷氨酸尤其是NMDA受体的过度激活会引起神经兴奋毒性，从而造成神经元死亡，进而产生认知功能减退。此外，谷氨酸、NMDA受体与β-淀粉样蛋白也有密切关系。
美金刚是德国Merz公司研制的****只非乙酰胆碱酯酶抑制剂，通过阻断NMDA受体从而起到治疗AD的效果。2004年，美金刚获得美国FDA批准，商品名为“Ebixa”，是首只获批用于治疗重度AD的药物。由于其抗AD效果更强，且具有较高的安全性，上市后销量增速迅猛，2008年****销售额达到12.92亿美元。
美金刚作为一种非竞争性的N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂，可以抑制大脑中兴奋性神经递质谷氨酸盐的活性，减少细胞内钙离子超载，而且还能增强乙酰胆碱通道，从而避免了神经元的损伤。同时不干扰学习、记忆所需的短暂的谷氨酸生理性释放。在欧美是惟一被批准用于治疗中、重度阿尔茨海默病的药物。国外临床研究表明，美金刚与乙酰胆碱酯酶抑制剂联合应用具有协同作用，耐受性良好，无严重不良反应。
2003年10月，FDA批准美国森林制药公司的美金刚用于治疗中度、重度阿尔茨海默病，商品名为“Namenda”。2005年8月18日，美国森林制药公司的盐酸美金刚口服溶液问世，以更适合老年患者的需求和依从性。迄今为止，****已有60多个****批准美金刚注册上市。2007年，森林制药公司的Namenda销售额为8.3亿美元，同比上一年增长了25.76%，丹麦灵北制药公司的Ebixa销售额为3.04亿美元，同比上一年增长了32.75%，2008年两公司美金刚的销售额为12.92亿美元，同比上一年的11.34亿美元增长了13.93%。
2006年9月12日，SFDA批准丹麦灵北制药公司的美金刚进入中国市场，适用于中、重度阿尔茨海默症的治疗，商品名为“易倍申”。该药适合长期给药治疗，不良反应较少，耐受性和安全性好，药物间相互作用少，可显著改善患者的生活质量。2008年国内22城市样本医院美金刚处方用药有了长足迈进，已达到656万元的市场规模，占据了样本医院抗痴呆症市场的10.84%。目前，国产美金刚尚未上市，已有多家科研院所、生产企业研制开发，其中24家已获得SFDA颁发的临床批件，主要剂型有片剂、胶囊、口服液、注射液、分散片和口腔崩解片等6个剂型。
与此同时，美金刚也受到剂量、疗效和毒副作用等不安全因素的影响。
1、研发顺利进行的
1) solanezumab
礼来一只处于后期试验阶段的药物是名为solanezumab的抗体药物，该药可以附着在β淀粉样蛋白上，并清除它们。β淀粉样蛋白是大脑中的蛋白质凝结物。
2) Gammagard
Relkin在ICAD会议上提交了百特（Baxter）公司静脉注射免疫球蛋白（Gammagard）为期9个月的Ⅱ期临床试验中期结果，该药物**近刚被获准用于治疗免疫系统疾病。患者长期使用Gammagard后，病情得到了缓解。Ⅲ期临床认知功能试验正在进行中。
3) B（Pittsburgh compound-B，PIB）
据Trojanowski表示，目前**有效的生物标记物是脑脊液生物标记物，这种标记物可以用来对Tau和Aβ进行测量。还有匹兹堡化合物B（Pittsburgh compound-B，PIB），这是一种利用正电子发射断层扫描（PET）的对脑内的斑块进行评估的药物。他说：“我们觉得，如果拥有一种可预测疾病的生物标记物，并且这种标记物像妊娠试纸一样灵敏和专一，我们就能辨别出哪些将**终成为阿尔茨海默病的人，同时采取介入治疗。”
这项研究仍处于前期，但是研究人员已在这一研究领域取得了进展。此次会议上提交的一份报告对此前的反转关系这一发现给予了支撑。在这份报告中，研究人员利用PIB对脑中的淀粉样蛋白和脑脊液中淀粉样蛋白的**多的基因Aβ-Aβ42的水平进行了测定。Trojanowski说：“****，我们将拥有一组有代表性的生物标记物，其中一些用于阿尔茨海默病的诊断，一些将改变阿尔茨海默病的进展，一些将用于治疗。”
4) PBT2---Prana
生物技术公司的PBT2同样获得了令人瞩目的结果，该药物主要是通过干扰Aβ与锌和铜的结合，从而阻止斑块的形成。78名患者参加的为期12周的Ⅱ期临床试验中，PBT2组患者脑脊髓液中的斑块减少，与空白对组相比那些使用高剂量药物的患者的认知功能有了显著性的改善。但是该药物的“前辈”PBT1却由于毒性问题，Ⅱ期临床试验被暂缓。
5) 维生素B
**近牛津大学的研究者发表的一项研究显示，轻度认知损害的老年人每天服用维生素B可使脑委缩速率减半。半数的轻度认知损害者五年内会发展为痴呆，主要是阿尔茨海默病。这一研究的负责人David Smith教授称：“这对推迟轻度阿尔茨海默病疾病进程是简单而安全的治疗方法，当今英国大约有150万，欧洲有1400万老年人遭受记忆障碍问题。”
2、遇到挫折或失败的
许多处于研发阶段、作用靶点为所有γ=分泌酶复合物的药物通常均伴有严重的不良反应，而这也正是当前阿尔茨海默病治疗药物研发面临的重要瓶颈。
**近，阿尔茨海默病研究领域一个高端研究项目遭受了重大挫折，本来这一项目的目标是想开发出****能缓解阿尔茨海默病进展的药物。但即便如此，对阿尔茨海默病转变治疗方法的研究仍然获得了医药界强有力的支持。
1) Bapineuzumab
使用抗体去除淀粉样蛋白,辉瑞与强生的一家子公司合作研发治疗和预防神经退行性并使其商业化的产品。在这两家公司所提交的报告称，在有229名患者参加的Ⅱ期临床试验中，这一原本被设计用来清除脑中的Aβ的人源化单克隆抗体在认知功能方面显现出了****的优势。但是，在对试验数据分析之后发现，该药物对没有载体的载脂蛋白E4（Apolipoprotein E、ApoE4）也显示出了效果，而这种蛋白的变型，能增加阿尔茨海默病发作的风险。
除了对Bapineuzumab的疗效存在疑问之外，该药物的安全性也值得关注。与空白组的零发生率相比，对照组中有12名患者发生了血管源性水肿。Selkoe认为，这并不是一个太严重的问题。他说：“安全性已经足够了，因为血管源性水肿是可以控制的，而且这种不良反应在APOE4阴性的患者中发生率更低。且这些在极少数患者身上体现出的副作用并不是****的，在这些患者的MRI中只出现了一过性的血管源性水肿。”许多分析家对于该药物能否克服疗效和安全性问题持有更多的怀疑。纽约Mehta Partners研究公司的分析人员Snyder就认为，Bapineuzumab不太可能获准上市。
美国哈佛医学院神经病学家Dennis Selkoe说：“我的看法是，Bapineuzumab的Ⅱ期临床数据强有力地支持了Ⅲ期临床试验的设计。Ⅲ期临床试验是4组大规模的临床试验，4100名APOE基因型阿尔茨海默病患者将参与这项临床试验。” Ⅲ期临床试验结果将于2010年公布。
2) Dimebon
辉瑞与 Medivation 公司联合开发的阿尔茨海默病候选药物 Dimebon 在Ⅲ期临床试验中未能达到任何主要和次要功效目标。
Dimebon是一只口服的胆碱酯酶和N-甲基-D-天冬氨酸受体抵制剂，在俄罗斯作为一只抗组胺药物使用。一些服用Medivation公司研发的药物Dimebon的患者，其认知功能、日常活动、行为和记忆都得到了显著的改善。但因作用机理不清,加之早期临床研究在俄罗斯进行,使对研究过程和结果的真伪难以辨别,Ⅲ期试验失败。为期6个月的研究结果显示,Dimebon与安慰剂相比并无明显优势。
辉瑞目前还正在中度到重度阿尔茨海默病患者身上试验 Dimebon。该药还与 Aricept 或Namenda 合用，作为一款亨丁顿氏舞蹈症（Huntington's disease）治疗药物接受试验。辉瑞表示,目前正在与 Medivation 一起对这次联合试验的数据进行评估，并将为 Dimebon 确定下一步行动。
辉瑞目前已有的抗阿尔茨海默病药物为 Aricept（donepezil多奈哌齐），该药物处于阿尔茨海默病药物市场的****地位，但是该化合物将于今年失去****保护。
3) Tarenflurbil
是基于目前流行的抗淀粉样蛋白策略开发的，这种策略针对的靶标为β-淀粉样蛋白（Aβ），这种蛋白能使斑块聚集，而这恰恰是阿尔茨海默病的一项标志，研究人员希望通过这种策略能对阿尔茨海默病的进展进行控制。
这是一只抑制G-分泌酶调节的药物，G-分泌酶是一种很重要的、参与Aβ蛋白形成的蛋白酶。Myriad Genetics公司宣布，由于Ⅲ期临床数据显示Tarenflurbil对阿尔茨海默病患者没有任何效果，因此暂缓了Tarenflurbil的开发。
4) Tramiprosate
2007年8月，Neurochem公司宣布，此前设计用来与Aβ蛋白酶结合，阻止斑块形成的药物Tramiprosate，但在美国所做的****一期临床试验中以失败告终。这些挫折并没有阻止其他公司继续努力，他们通过针对Aβ蛋白酶的其他途径来开发出治疗药物
5) Semagacestat（lY-450139）
可以抑制一种名为γ-分泌酶的物质，这种酶与淀粉样蛋白的生成联系在一起，降低淀粉样蛋白的水平。
2010年8月17日，礼来表示将停止开发处于**终试验阶段的两只AD药物中的一只，因为研究显示，这只药物并没有起到预期的治疗作用。礼来表示，其开发的实验性药物semagacestat在一项研究中并没有改善病人的认知能力，相反，病人日常活动能力变得更差。
3、新的希望
1）灭活γ-分泌酶类药物的研究
在Bart DE Strooper教授的指导下：研究者通过对小鼠动物模型的研究发现，通过灭活Aph1Bγ-分泌酶变体，可以显著减少淀粉样斑块的形成，而没有任何不良反应。通过该项研究成果，科研工作者又打开了一扇新的通往灭活γ-分泌酶类药物研发的窗户。之所以这样说，是因为此次研究所发现的Aph1Bγ-分泌酶复合物，能特异性、选择性地作用于大脑内的蛋白质，即切断了淀粉样斑块形成的重要途径，从而预防了淀粉样斑块的形成。更为重要的是，它并不影响γ-分泌酶的其他功能。
该项研究发现****为研发一种能阻断阿尔茨海默病病程的药物带来了曙光。而且，由于完全避免了多年来困扰临床医生的严重药物不良反应的问题，使得这种药物还可用于阿尔茨海默病高风险的潜在发病人群的预防。但是大约还需要15年的实验室研究和临床试验研究的时间，才可能看到这种药物正式问世。
此外，基于γ-分泌酶在一些恶性肿瘤的发病过程中也扮演着重要角色，对γ-分泌酶不同形式的变体的深入研究，将很可能为这些疾病的治疗提供新的思路。
2）阻断γ-分泌酶
目前，制药行业的新药研发线中还有其他一些药物针对的目标是隔离淀粉样蛋白-β，而其他一些公司正在开发的药物是将阻断淀粉样蛋白-β形成放在****位的小分子药物，而不是直接阻断淀粉样蛋白-β聚集。目前******的药物是γ-分泌酶，这种酶是第2种能剪断来自细胞膜淀粉样蛋白-β的酶。制药公司已经在γ-分泌酶阻断剂的研究上耗费了数十年时间，慢慢地清除了这条通道上的障碍，发现了一些潜在的药物。在研究的初级阶段，由于未能确定γ-分泌酶，因此，化学家们在黑暗中前行。
礼来公司正在筛选能阻止由被淀粉样前蛋白转染过细胞释放的淀粉样蛋白-β的释放。Elan和杜邦功能公司也正在开展类似的测试，所有正在攻克这一问题的科学家们都记得，找到一种抑制剂是一条非常容易的途径，后来发现是γ-分泌酶。
但是目前存在着这样一个问题：时间不等人，能阻断γ-分泌酶的药物也引发了一系列的毒性反应，这使得化学家们需要开展繁重的工作。除了能剪切淀粉样前蛋白之外，γ-分泌酶还能剪切Notch，这是一种横跨细胞膜的蛋白质，同时也参与一系列的细胞信号传导。
借助于经验，医学化学家已经能直接开发阻断γ-分泌酶的化合物，但是对Notch的影响非常小。**终，通过分子学筛选人们对Notch有了学术上的理解，大型制药公司正在进行优化。但是后来当人们确定Notch是γ-分泌酶的底物时，许多公司放弃了将这一酶作为靶标。
即使到现在，找到一种化合物既能击中γ-分泌酶，同时又能避开Notch，仍然是一个挑战。由于γ-分泌酶没有晶体结构，因此，研究者们不知道自己所开发的化合物如何与这种酶结合。“这种酶由4种不同的蛋白质组成，由脂质双分子层切割而来，因此，对这种酶的定性非常困难。”Albright解释说。
3）阻断淀粉样蛋白-β
阿尔茨海默病是老年痴呆的一种表现，当大脑当中数十亿神经元开始死亡的时候就会出现精神功能的下降。科学家们仍然不知道这种疾病发作的特殊因素，即使目前已经掌握了一丝蛛丝马迹。据说，阿尔茨海默病病人脑内充满了斑块――树胶状的淀粉样蛋白-β低聚物组成了纤维，这种纤维充满了神经细胞之间的空间。大量的Tau蛋白在神经元内聚积成堆则是阿尔茨海默病的另一个标志。
淀粉样蛋白-β是一种出现在阿尔茨海默病患者脑内比较可恶的蛋白，长久以来被人们视为引发神经凋亡和继发性智力下降的罪魁祸首。在经过多年、艰苦的研发后，目前制药业正在通过一系列临床试验来对这一假设进行验证，临床试验中的药物都是阻断淀粉样蛋白-β的小分子药物和抗体。
如果临床试验获得成功，那么，淀粉样蛋白-β假设理论就被确证是真实的，然后，医生们将会看到大量能延缓阿尔茨海默病的新药问世。如果临床试验以失败告终，科学家们将不得不重头再来，去发现新的理论和药物靶点。
让多数专家们感到着急的是，由辉瑞、Elan、礼来、百时美施贵宝和其他一些公司开发的针对淀粉样蛋白-β的化合物在人们尚未对淀粉样蛋白-β有彻底的了解下就开始开发。新的研究数据表明，淀粉样蛋白-β可能在大脑中发挥着有益的作用，而且其他一些研究发现，这种蛋白仅在神经毒素产生后才会过度表达。随着**近研发线中的每一只药物都是针对淀粉样蛋白-β，研究者们担心，制药业正在把所有的鸡蛋放在一个脆弱的篮子里。
但是，制药业的大部分科学家和学术研究机构然仍然对这一理论深信不疑，因为目前这一理论获得了很多遗传学的依据，因此，至少有一部分药物会发挥作用，神经学家不久之后将获得针对阿尔茨海默病的新武器。
由于存在着巨大的未获得满足的需求和数十亿美元的潜在销售，因此，阿尔茨海默病治疗药物成为了各大制药公司的靶标。他们的目标很明确：开发能治疗这种隐晦性疾病的药物，而不是仅能减轻其症状。
4）解码淀粉样蛋白-β
目前，绝大多数开发中的药物都是针对淀粉样蛋白-β。虽然这种蛋白已经很明显的牵涉其中，但是研究者们还没有获得明显的证据。目前的假设是淀粉样蛋白-β的沉积“能触发神经变性的进程，从而诱发神经细胞死亡，”礼来公司****阿尔茨海默病研究小组医学负责人Eric Siemers如是说。
当长链蛋白淀粉样前蛋白（APP）被神经细胞膜包裹的时候，就会出现淀粉样蛋白-β。在没有发病的时候，一种称之为α-分泌酶的酶能将淀粉样前蛋白剪成碎片，从而催进神经生长。在发病的时候，β-分泌酶将淀粉样前蛋白分解成不同的蛋白质片段，从而形成淀粉样蛋白-β的末端。但是仍然有部分淀粉样前蛋白仍然附着与细胞膜上，γ-分泌酶将淀粉样前蛋白分解成淀粉样蛋白-β的另一个末端。
一旦被释放，淀粉样蛋白-β就开始聚合在一起。虽然有些淀粉样蛋白的低聚物被细胞清除，但是其他一些淀粉样蛋白开始形成不被溶解的纤维，**终形成阿尔茨海默病患者脑内的斑块。
淀粉样蛋白-β具有多个点，通过这些位点，小分子和大分子药物能阻止该蛋白的形成。从20世纪80年代末期开始，研究开发阿尔茨海默病药物的公司主要针对以下3种路径：隔离已经形成的淀粉样蛋白-β、阻止γ-分泌酶、阻止β-分泌酶。
目前，大多数临床数据已经表明可以将脑内淀粉样蛋白去除。Elan公司的科学家们认为，可以通过激活免疫系统，直接清除被接种小鼠体内这种不正常蛋白。“当看到被淀粉样蛋白-β接种过的小鼠没有出现任何斑块的结果，”Elan公司首席科学官Dale Schenk说，“我认为整个领域也会具有同样的反应。”
5）寻找理想的靶标
研究者们还在尝试利用小分子药物来抑制β-分泌酶，也就是人们所知道的BACE，从原则上来看这是一个非常理想的靶标：活性仅限于切割淀粉样前蛋白，这意味着该药物可以阻断淀粉样蛋白但是不会产生让人恐惧的毒副作用。
但是，“BACE是一个比γ-分泌酶更难啃的硬骨头。这种酶有一个巨大的催化口袋，因此，想找到一个与该酶结合的分子对研究者们来说难度不小，尤其是该分子必须具有恰当的混合效能、生物利用度，和进入中枢神经系统的能力，许多制药公司已经在开发抑制剂方面投入了巨大的精力。”Elan公司的Schenk解释道。
一个明显的障碍是当研发者们发现了能通过血脑屏障的BACE抑制剂时，却发现该药物被血脑屏障驱赶的速度快于进入的速度。许多研究者指出，由先灵葆雅公司开发的BACE抑制剂可以作为化学家们克服这一挑战的例子。
随着一堆抗体和小分子药物进入临床试验末期，而且更多的γ-分泌酶和β-分泌酶正在伺机而动，下一步的数据将至关重要。γ-分泌酶的临床试验结果将告诉人们，化学家们是否能提高药物疗效的同时降低毒副作用。这些临床试验将帮助我们确定淀粉样蛋白-β被隔离到何种程度会对疾病产生影响。
即使其中的某一项临床试验以失败告终，也能告诉神经学家们阿尔茨海默病发生后，如果治疗太迟会对患者的生活产生显著的影响。为此，百时美施贵宝将开始对该公司的γ-分泌酶抑制剂开展一项大型临床试验，临床试验的参与者为阿尔茨海默病初期患者。而此前，临床试验的参与者都是轻度功能认知障碍的患者，这些临床试验大部分以失败告终。但是目前整个行业在设计阿尔茨海默病发病初期患者参与的临床试验时比较有优势，这要归功于阿尔茨海默病成像计划（ADNI）。这是一项公共和私人合作的计划，该计划使用仪器对生物标记物和阿尔茨海默病如何发作的图像进行研究。
百时美施贵宝宣布，他们已经找到了正确方法。该公司打算征召那些记忆力下降同时脑脊液中出现了低水平的淀粉样蛋白-β和tau蛋白，以及通过核磁共振获得的一种独特的脑萎缩模型。
尽管取得了这样那样的进展，但还是有许多阿尔茨海默病专家担心科学家们多年的努力将付之东流。淀粉样蛋白的假设理论“是基于一系列从没有分类、归纳的假设，”哈佛医学院神经学副教授Robert Moir如是说。在**初的假设中，淀粉样蛋白-β“就是一块垃圾”，他说到，“但是如果我们从基础生物学的角度来看，就会感到非常奇怪，这样的东西怎么会进化为垃圾？”
Moir和****的阿尔茨海默病研究专家E.Tanzi**近发表的一篇文章称，淀粉样蛋白-β事实上在脑内发挥着一种保护作用。他们发现隐藏在阿尔茨海默病患者体内丑陋斑块后面的罪魁祸首是一种抗菌肽。这一发现蕴含的意义尚不明确。但是一旦确定淀粉样蛋白-β的过度产生是有原因的，那么，控制淀粉样蛋白-β的水平，阻止淀粉样蛋白的效果将会变得非常危险。而其他的研究者认为，钙的不平衡会杀死神经，促进淀粉样蛋白-β的聚集，这就意味着阻断淀粉样蛋白将不可能阻止阿尔茨海默病的进展。其他的假设则认为，不同的氧化物质才是罪魁祸首。
6）针对多个靶标
正在进行的临床试验也表明，仅清除淀粉样蛋白-β不足以延缓阿尔茨海默病的发展。
因此，除非有更多和更好的数据，否则，学术研究者们将继续对目前正处于临床试验中的药物的前景保持谨慎。“我认为，目前正在开发的药物中，没有任何一只药物能成为灵丹妙药，”纽约大学阿尔茨海默病研究中心Steven H. Ferris教授如是说。他认为，要延缓阿尔茨海默病的进展需要针对多个靶标的药物联合使用。但是，绝大多数研究者认为淀粉样蛋白假说仍然值得一试。
与此同时，研究者们正在寻找下一轮的靶标。**明显的就是tau蛋白，这种蛋白组成神经内的乱团。实验数据显示，出现痴呆行为的小鼠中，当tau蛋白水平下降时，淀粉样蛋白斑块和乱团会得到改善，Gandy指出。但是，tau蛋白的存在如此普遍并且参与诸多的功能，因此开发针对该蛋白且比较安全的药物非常困难。
一项Ⅱ期临床试验对亚甲蓝（TRx-0014、TauRX）针对Tau聚集途径进行了评价，321名患者给药60mg，50周后，81%的患者记忆力减退症状得到了改善。
“这一试验结果是真实的，但是研究人员还需要对试验结果进行进一步的确认，从而提高这一试验结果的可信度。” 宾夕法尼亚大学老龄化研究所的负责人John Trojanowski说：“所有的这些途径都需要去尝试，我们需要研发线中有尽可能多的药物。也许可能是一种抗Aβ药物和一种针对Tau的药物，或者是一种多重的、同时针对Aβ和Tau的药物。”
尽管面临无数的挑战，但是来自学术机构和制药行业的研究者们希望下一个5至10年内能获得一系列新的药物，将产生可以混合和匹配并开始调节阿尔茨海默病进展的药物。
事实上，那些为阿尔茨海默病耗费大半生心血的科学家们仍然比较乐观。“这个领域即将迎来一场革命，”Elan公司的Schenk说道。让他感到鼓舞的是，人们对药物测试的能力更加理性，对阿尔茨海默病基础生物学的知识更加透彻。”
当前已有10多个以上用于治疗AD和VD的益智药处于研发后期（Ⅲ期临床及之后），其中相对较成熟的乙酰胆碱酯酶抑制剂类药物占据了5个席位。已有专家预测“乙酰胆碱酯酶抑制剂类药物是治疗老年痴呆药物市场**为强劲的产品，未来5年治疗老年痴呆药物市场的领导产品**有可能在该类药物中产生”
在我国长期以来人们对早老性痴呆（AD）的认识存在误区，认为认知功能下降和记忆力减退属于衰老的正常现象，因此，很长一段时间，国内治疗AD普遍只是使用一些脑细胞复活药物（如奥拉西坦、吡拉西坦）或抗氧化剂（银杏叶制剂），而这些药物只能轻度减轻患者病情，疗效极其有限。近年来，由于老年性痴呆和血管性痴呆患者的增多，加上该类疾病需要长期服用治疗药物，随着一些获得欧美认可的专门针对AD的药物陆续进入中国，AD的治疗效果大幅提高，用药市场增速明显。20世纪90年代该类药物已成为畅销药物，2003年我国治疗老年性痴呆药物的市场规模达到32亿元，2005年达到38亿元，年需求增长速度达30%。专家预测该类药物的销售额有可能超过现有排列在前三位的心血管药物、胃肠道药物和抗感染药物，发展势头看好。但由于受这些药物治疗费用昂贵、只能控制而不能逆转患者病情等障碍，影响了此类药物的使用，以致国内医院现有的专门针对AD的用药并未被患者广泛接受，尽管中国每年的老年性疾病用药需求巨大，但治疗性AD用药市场依然相对较小。中国这个市场一旦被唤醒，那将会不可想象。即使保守估计市场需求每年将达到200多个亿，市场前景关阔。
一项****研究称，由于大量可能具有影响阿尔茨海默病进程药物的出现，阿尔茨海默病药物市场将呈现快速增长之势，****上7个主要市场在整体上将从2009年的43亿美元增加到2019年的133亿美元，大约增长3倍。
据专门医疗产业相关广泛调查的美国市调公司Decision Resourees报告称，阿尔茨海默病药物增长**快的市场包括法国、德国、意大利、日本、英国和美国，未来阿尔茨海默病药物快速增长主要受礼来的solanezumab和强生/辉瑞的bapineuzumab推动，这两种单克隆抗体将成为进入市场的首批生物制剂。这两个产品都是抗β-淀粉样蛋白的单克隆抗体，目前在美国用于治疗轻到中度的阿尔茨海默病的Ⅱ期临床研究阶段，有可能会减缓神经变形和记忆减退的速率，报告预测这两个产品到2019年在****主要医药市场有望达到69亿美元的规模。
琥珀八氢氨吖啶片是中国长春华洋高科技有限公司正在研制的1.1类新药，其化学名为9-氨基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢吖啶琥珀酸盐，通用名经****药典委员会批准为琥珀八氢氨吖啶，拟用商品名经****工商总局授权为神尔洋。现正在进行Ⅱ期临床试验。
琥珀八氢氨吖啶拥有自主知识产权，是长春华洋高科技有限公司自有发明****《吖啶衍生物及其应用》（发明****证书号：ZL03104541.3）的首度研发的原始创新的化学1类新药，它的主要创新点在于：一是用途创新：经查新检索确认，琥珀八氢氨吖啶是未在国内外上市的防治老年性痴呆（AD）、血管性痴呆(VD)的创新药物；二是结构创新：琥珀八氢氨吖啶是一种全新的化合物，与现有的乙酰胆碱酯酶抑制剂结构均不同；三是技术创新：该化合物的合成是全新的化学反应过程，经查新检索，未见有国内外文献报道，工艺技术属首创；该化合物化学合成工艺路线短，整个过程都在常压和150℃下进行，反应条件温和，废液回收循环使用，易于“三废”处理，符合****环保政策；四是机制创新：琥珀八氢氨吖啶既是乙酰胆碱酯酶抑制剂，又是丁酰胆碱酯酶抑制剂，具有防止ß淀粉样蛋白的产生、沉积的作用，是具有多重药理机制的双重胆碱酯酶抑制剂。
琥珀八氢氨吖啶为双重胆碱酯酶抑制剂，经查阅2002年以来的国外有关文献，认为两种酶都参与调节乙酰胆碱的含量，作为改善胆碱能缺乏的靶向治疗，丁酰胆碱酯酶不仅在调节乙酰胆碱含量上起作用，还在阿尔茨海默病的发病机制和病情进展上起作用，代表药物利凡斯的明。许多公开的研究显示，50%的病人使用多奈哌齐（一种特异性乙酰胆碱酯酶抑制剂）未得到任何治疗效果，而使用利凡斯的明（抑制乙酰胆碱酯酶及丁酰胆碱酯酶的双功能抑制剂）的病人得到了良好的治疗效果。而我们研制的琥珀八氢氨吖啶IC50值为nmol级，是利凡斯的明的1/500和1/2000，对乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶的抑制能力分别是利凡斯的明的500倍和2000倍；动物试验阳性对照药为多奈哌齐（2005年以前该药市场占有率为62%），试验显示，其药效优于多奈哌齐。2002年以来10多个****的文献报道，双重胆碱酯酶抑制剂较高选择性乙酰胆碱酯酶抑制剂显示出更好的治疗效果和前景，乙酰胆碱酯酶抑制剂在痴呆症的作用机制中被接受已久，但从临床前期试验和临床试验显示丁酰胆碱酯酶和乙酰胆碱酯酶在痴呆的发生、症状的进展和针对治疗都是主要作用因子，两种胆碱酯酶抑制剂可能在中枢神经系统中比先前的预想有更广泛的功能，既有非传统与酶活性不相关的功能，也有传统与酶活性相关的功能。
琥珀八氢氨吖啶对丁酰胆碱酯酶抑制作用远强于对乙酰胆碱酯酶的抑制作用，它还具有防止ß淀粉样蛋白的产生和沉积的作用，因而它是具有多重药理作用机制的双重胆碱酯酶抑制剂，体现了阿尔茨海默病治疗药物研发的新趋势，预期临床研究成功，将可能是AD治疗药物研究上取得的新突破，临床前试验表明琥珀八氢氨吖啶同医药市场现有的药物相比具有低毒，高生物活性、能较好的穿透血脑屏障，工艺先进、成本低等优势，不但填补了国内空白，该项目在****上也居****水平，因此它具有无限广阔的研发前景。
上述资料我们是通过查阅国内外报刊杂志和网上获得，为节约文章篇幅，在这里没有一一标明资料出处，深致歉意，如此材料能对相关人士及对阿尔茨海默病防治药物研究感兴趣的人士阅后有所裨益，我们将感到十分欣慰。
长春华洋高科技有限公司 新药研究中心
2010年11月11日
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